薬力学

疾患領域を追う

Pharmacometricsでは特定の疾患領域を専門として持つことが多い。

これは近年特に顕著になってきている。PMxは最初は母集団薬物動態として発展してきたということは、何日かの前のエントリーに書いたとおり。これが、そもそも血中濃度を評価する理由は有効性、安全性の科学的な解釈に有用だからであるから、とうぜんPKPD解析を含めることになる。そして臨床試験の結果予測への応用を俄然意識するようになった近年、病態の自然進行を考慮に入れることが重要となり、現在Disease Progression Modelの研究が盛んだ。

PKPD解析のあたりから既に萌芽がみえかけていたのだが、まだこの解析をやっているうちは、PDといってもそれを数値の並びとして見ていて統計モデリングするだけというスタイルでもなんとかなった。

最近では、PKPD解析もSemi-mechanisticな機序ベースのモデルとなり、疾患モデルも同様に簡易ではあるが機序ベースのモデルを構築するようになっている。これは、本質的に影響の高い因子同士の関係をモデル化すれば、未知のデータに対する予測性が高いだろうという考えによる。MBDDにおけるモデルは、一種の外挿性があることがその使用の前提であるので、手元のデータに対するDescriptiveなモデルでは不十分である。この、予測性をあげるためのモデル構築には、病態生理学についての踏み込んだ知識がいる。

そして近年は、明らかに疾患領域におけるSpecificなモデルが報告されてきている。腫瘍増大に関するモデル、グルコース-インスリンモデル、ウィルスの増殖に関するモデル、菌の多剤耐性を考慮するモデル、HbA1cモデル、生存曲線モデル。。。

これらはStructureを理解すること以上に、疾患の背景を理解してフォローすることが重要だ。

そのため最近読む論文のうち、生理学や薬理学、医学のものが徐々に増えつつある。昔は統計が多かったのだが、読むべき論文に変化がでてきつつある。

実感したのは、疾患領域を複数追うというは大変だということだ。糖尿病とがん領域の2つを今は事実上やっているのだけど、これはまぁサッカーしながら水泳するようなものである。いや、基礎体力があればなんでもできるとはいうけど、このボリュームはたまらない。好んでそうなったわけではないが、まぁ何事も「やらぬよりやったほうが楽しい」から、あきらめて楽しむことにしよう。

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有効濃度の推定

有効濃度の推定というものは企業でよく実施される重要な事柄であるが、特にプロジェクトによって何をもって有効濃度とするかを共有化する必要がある。疾患領域によるのだが、ものによっては「下から濃度を上昇させていって作用が得られた時点の濃度」、「上から濃度を低下させていって作用が得られた時点の濃度」、「Infusionなどで濃度を維持したときに作用があるという濃度」、「Cmax」、「AUC」、「AUCを評価時点で割ったCave」などがあって、いずれも評価可能であることさえある。これが非臨床からの成績としてあげられてくる。プロジェクトの進捗によって徐々にこの考え方をリファインして、最も薬効との関係性が強いものを選んでいくのだが、これは意識していないと難しいことだ。

このあたり確かSheinerが昔提唱していた有効濃度の求め方があって、それを実地でいく機会があった。ちょっと珍しい。急性作用と臨床有用性の関係が近くそれが評価できる場合、PK/PDはかなり広い選択肢を持つ。こういうプロジェクトは何とか成功させないといけない。

一方、長期作用と急性作用が乖離している事例が明らかになるということにも最近直面していて、E-R的な考え方でないとほぼ無理だった。

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QT延長

QT延長の論文を読んでいる。あまり数が多くなく、大半は抗不整脈薬の薬力学である。副作用としてのQT延長については、AAPSの有名なものがあるので、これを。

QTのデータはさすがに持っていないから試すことが難しいが、逆に報告されたパラメータから発生させてみる。

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PKPDシミュレーション

最近PKPDシミュレーションをする機会があった。

Jusko型もWinNonLinでできる。非常に楽に可能だが、単位換算機能はワークしない。単位入力はできても、単なる表示だけで換算してはくれない。よく見ると、Warningメッセージが単位入力の隣の部分に書いてある。

NONMEM でもできる。ただ、Ver. VI の場合、1被験者からデフォルトで最大250点までしか解析できないLIMITがかけてある。モデリングならいいが、これがシミュレーションにも適用されるとは知らなかった。PK、PD両方シミュレーションすると、250はあっというまだ。刻みを大きくしないといけない。Ctrl Stream の作成はぜんぜん楽だ。

両方ともでやってみているが、一般の人に教える時はWinNonLinがツールになるから、もう少し使えるようになっておいたほうがよいと感じた。

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徐放性製剤の薬力学

Slow Release や Controlled Release 剤の薬力学研究を調べている。こういう濃度推移の変更で、これだけ使いやすくなったというストーリーを探しているのだが。

基本は速放製剤で上市しているパターンだ。1日3回でも2回でもまず IR 剤で承認がとれるだけのDataを持っている。上市後に LCM の一環などで放出を Modify した製剤が上市されているように思える。

用量設定は、本質的には PK/PD の領分に完全に入っている。事実、調べられる限りでは規制当局側とて、有効濃度での議論が放出制御の薬剤では必要であるということを主張しているしそういう意見がでている。非臨床安全性試験の媒体の議論と類似しているが、同じ製剤では無い以上、用量ベースの議論は有効性にも安全性にも行なうことができないからだ。

しかし速放製剤 AUC を徐放製剤 AUC とほぼ同様になるように徐放製剤の用量設定をするという報告は多いが、PK/PDに踏み込んだ議論が少ないように思える。少なくとも、申請上はもう少しストーリーを示しているのだろうが、一般的な研究としてアクセスできるところにはそのレベルの情報が少ない。CTD ではいくつか発見したが、もう一押し学術研究がどこかにないだろうか。

海外申請のDataを流用している場合は海外での製剤開発が先行して、外国人での用量設定が SR 剤で済んでいることがある。これを国内で確認するのだが、日本人での用量設定が不充分と言われかねない試験パッケージがこういう製剤の場合には構築されやすくなる。PK/PD としての裏打ちがされている事例をもっと知りたい。

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基礎教育

多忙な日常がだんだんおさまってきたくらいのタイミングで、久しぶりにPK/PD解析の基礎的な質問を受けて、なんとなくなごむ。そうそう、自分もそれがやりたいんだと実感。

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PK-PD解析を薬理学者と話す

PK-PD解析で例えば直接反応モデル解析をしたいとする。このときに、各採血時点の薬力学指標を各時点の血漿中濃度に対してプロットすることが行なわれる。このときヒステレシスがなければ直接反応モデルとして、Emaxモデルだとか解析を進めることになる。

PK-PD解析者にとってはあたりまえの作業なのだが、これはあることを暗黙のうちに仮定している。投与後の時間によって、薬効と血漿中濃度の発現の関係が変わらないということである。わかりやすくいえば、PDパラメータ、PDモデルが投与後一定であり時間によって変わったりしないということだ。

そしてもう一つあるのは、薬剤未投与群のベースラインは変動しないということである。

PK-PD解析は薬理学者に納得させるのは意外に難しい。それは上の2点の暗黙の仮定を彼らは当然と思ってはいないからだ。よって時点が異なるDataをプロットしたPD解析に対して違和感を覚えるヒトが多い。

この違和感は確かに正当であろう。薬理学の伝統的な解析方法は、薬効指標の用量もしくは濃度反応性を時点をそろえて統計解析するからだ。数点とられている場合は、包括的に解析はせず、最も検出力の高い時点を選ぶことや、薬効の持続性の判断にDataを使っている。

ではPK-PD解析は正しくないのかといえば、そんなことはない。PK-PD解析をどのスタンスでとらえるかにもよるのだが、多くの場合は機序研究ではなく目標濃度の設定のために行なわれる。つまり薬効の予測性さえあればよい。それ以上のメカニズムはPK-PD解析にとっては第2段階ということになる。

薬理学者にどうやって説明するかは、説明の仕方による。最初に彼らにとって慣れているやり方でFigを見せる。そして試験用量設定のためにPK-PD解析をしたと主張し、各時点の効果の予測値と実測値の一致性のFigをみせる。最後にモデルをみせればよい。

実務を通して以外では、こういうことはなかなか考えないものだ。状況は非臨床と臨床でことなっていて、臨床PK-PDではこういう配慮はあまり必要ない。むしろ統計的に解析したという側面を強く出したほうがよい。

一方非臨床の場合、議論する相手は作用機序のプロであるから、こういう考えも必要になる。さらに、動態研究としてはあまり興味が無いはずの病態動物の動態特性も、より強くウェイトをかけて考えないといけない。

重要なのは協調関係であるから、それさえあればどうとでもなる。ただ、薬理学そのものに対する知識はあればあっただけよい。これは経験則である。

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プロジェクトへかける時間

薬力学をはっきりさせる間もなく非臨床を駆け抜けてくるプロジェクトが多い。臨床や最終製剤設計を考える段階で、薬としてのゴールが見えていないことに気づく。モデリングという意味でなくとも、PK-PDの援用、薬理Gとの連携が重要になっていくことを日に日に思い知らされている。

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一日の中の作用

一日の中で薬理作用を平均的にあるレベルだけは達成させたい。一過的に作用が目標未達でも平均的に下げられればより治療効果に近いエンドポイントが改善してくれることはわかっている。そのための投与タイミングと用量を考える機会があった。

ただこういう話の場合、薬力学指標のモニターがむしろ重要でありPKについてはSparseでもかまわない。もちろんモデリングにも反映させたいから、PKも結局測定するのだが。この指標はおそらくは時間薬理的に影響を受けるはずであるが、それがつかまえられるかどうかはわからない。調査としては三角関数を用いてリズムを表現しているモデルを少し追う。

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骨粗しょう症薬のPK/PDと硬い微分方程式

ビスフォスフォネートでのPK/PD研究が近年盛んに行なわれるようになっている。ビスフォスフォネート剤は半減期がさほど長いわけではなく1日でほぼ血中濃度は低下しきってしまう。動態的には経口BAは数%であり、かつ循環血中に移行した薬剤の半分程度は骨に組み込まれる。そこで骨吸収を抑制することで、Osteoporosisの進行を遅延させる。

最近の骨代謝の領域では、上のストーリーはいろいろと問題があることもわかってきている。

一つ、骨吸収を抑制すると骨が日常受けるMicro fractureを治癒させる力が弱くなる。損傷部分は必ず不整な形をつくり、骨の治癒過程においては損傷部位を一度溶かして骨形成を進める。その後、過形成部分を再吸収するという。骨吸収の単純な抑制はこのプロセスを邪魔してしまい、微小損傷が蓄積してある日骨折してしまうといわれてきている。確かに骨塩量を10%は増加させている割には骨折頻度は50%くらいしか下げない。

二つ、骨強度は単純に骨塩量に比例するわけではなく、構造的な問題がある。骨塩量を単純に増やすと、疎になりつつある類骨に硬い骨がのっかるわけであり、こういう構造は材料力学的には強度をかせげない。

こういう状況なのでBPの治療学的意義は、顎骨壊死などの安全性問題も含めてだんだん下がってきているようではある。一方で骨形成促進剤はなかなか開発しづらいから、BPはまだまだ開発されていて、PK/PD研究もされている。おそらくBP剤の開発ラッシュはこれから最後の山を迎えそうである。よって時代の流れも手伝って、PK/PD研究の報告にも勢いがみられる。

ところがこのBPというものは、血中濃度がhourの単位で減少するにも関わらず、骨代謝マーカーはweekの単位で変化し続ける。

こういうPK-PDモデルは解析が何かと難しい。いろいろな問題があるのだが、ある意味これは典型的なStiffな微分方程式の問題である。つまり硬い問題を解いているのだ。

「硬い」とはつながっているシステムの速度定数に大きな差があることを言う。硬い微分方程式の場合、どれかのSimulated Valueが大きく振動する波形を描くことがある。こうなると、解析はうまくいかなくなってしまう。このふるまいは系の中の速度定数の幅が、20倍くらいから系によっては現れる。単純には半減期が20倍以上異なる経路を持っている系ということだ。BPのPK/PDの場合、20倍なんてものではないから、PK/PDの同時モデリングなどはなかなか容易ではない。

硬い系の場合は計算量が増えてしまうという問題がある。NONMEMの場合、ADVAN 9が硬い系にむいているアルゴリズムであると解説されている。しかし私の経験では、ADVAN 6がうまくいかないときは 9 もそうだが 8 のほうが収束しやすかった覚えがある。

手元にある論文では、少し前のものだが800MHzのPentium III で計算したところ 5 日かかったらしい。これでは、PPK/PD解析は事実上無理だろう。今のPCは速いとはいえ、本質的な工夫が必要である。この研究者らは、PK部分を簡略化してPD解析に事実上落とし込んで計算速度をかせいでいる。収束まで 2 時間まで短縮できたとのことだ。

こんな難しさがあると、PK/PD論文にはしやすいのかもしれない。ただ、この論文での発想は意外と楽な発想である。私もBPのPK/PDを素直にモデリングしてみたときに、PK部分を置いておく意味が全くないことに気づいてPK部分を除去した。

重要なのはこれを開発推進まで落とし込むことだ。彼らはそれをなしえていることに意義がある。私たちもこうありたいと強く思う。

なお、BPのPK/PDにはいろいろと面白くかつ難しい側面があるのだが、これは別の機会にまたまとめておくことにしよう。

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